Omeprazolo e microbiota intestinale nel cane

Come interagisce l’omeprazolo con i microrganismi del tratto digerente del nostro cane?

È una domanda che dovremmo porci ogni volta che somministriamo qualcosa, non solo per via orale e non solo quando si tratta di farmaci.

Questo post è parte di una serie dal titolo “Microbioma e farmaci: quello che il bugiardino non dice” dove parliamo delle ultime scoperte relative agli effetti sul microbiota intestinale dei farmaci più utilizzati in cani e gatti quali antibiotici, gastroprotettori, antinfiammatori e antidolorifici.
Per agevolare i nuovi lettori, è presente una breve introduzione sul microbioma.
Per gli affezionati, skip intro per saltare l’introduzione.

Il microbiota intestinale

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microbiota intestinale e omeprazolo: siamo fatti come un tubo

Siamo dei tubi. Sofisticati e contorti, ma tubi. Bocca e ano sono le estremità. Le pareti esterne e interne del tubo sono, rispettivamente, pelle e parete intestinale. Uno strato di microrganismi riveste tutte le superfici del tubo, come una specie di pellicola vivente, che chiamiamo microbiota.

È evidente quindi che qualsiasi sostanza, che entri o esca dal corpo, deve attraversare e interagire con questo strato di microbi. La farmacomicrobiomica è una nuova branca della scienza che studia proprio l’interazione tra microbiota e farmaci.

È ormai ampiamente dimostrato che i trilioni di batteri che colonizzano l’apparato gastro-intestinale svolgono un ruolo chiave nel processo digestivo, nella funzionalità del sistema immunitario e nel mantenimento di un buono stato di salute.

Funzioni principali del microbiota intestinale

  • metabolismo delle sostanze ingerite e degli xenobiotici
  • sintesi di enzimi e vitamine essenziali
  • produzione di energia (attraverso la produzione di acidi grassi a corta catena)
  • mantenimento dell’omeostasi dell’epitelio intestinale
  • sviluppo e sostegno del sistema immunitario
  • protezione da batteri patogeni con meccanismi di competizione per le sostanze nutritive e di produzione di sostanze battericide

Non tutti i batteri svolgono tutte queste funzioni e in ugual misura, pertanto è il loro equilibrio a condizionarne il corretto funzionamento. Detto questo, concorderete con me sull’importanza di indagare gli effetti di quelle sostanze che possono modificare la quantità o la composizione della comunità batterica del tratto digerente.

Negli ultimi anni, infatti, numerosi studi hanno evidenziato che, oltre a fattori genetici e ambientali, i farmaci (inibitori di pompa protonica, antinfiammatori, antidepressivi, antibiotici, antidiabetici e chemioterapici) sono tra i principali responsabili dell’alterazione della composizione microbica intestinale.

Capire il meccanismo d’azione di questi farmaci è fondamentale per indagare il loro effetto anche sui microrganismi intestinali.

Al di là degli effetti collaterali riportati sul bugiardino, cosa ci dicono i più recenti studi sull’interazione tra questi farmaci e la popolazione di batteri intestinali?

Nella serie di post “Microbioma e farmaci: quello che il bugiardino non dice” vi parlerò del microbioma intestinale e della sua interazione con alcuni dei farmaci maggiormente usati in cane e gatto, come antibiotici (tilosina e metronidazolo), antinfiammatori, antidolorifici e protettori gastrici.

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Omeprazolo e farmaci regolatori dell’acidità gastrica

L’omeprazolo è il rappresentante più conosciuto della classe di farmaci denominati Inibitori di Pompa Protonica. Appartengono alla categoria degli antiacidi e sono somministrati anche in cane e gatto in corso di alcune patologie gastroenteriche, quando è necessario abbassare l’acidità del contenuto gastrico. Ad esempio, sono molto usati, e a volte abusati, in caso di vomito, esofagite, gastro-enterite ed ulcere gastro-duodenali.

Acidità gastrica fisiologica

L’acido cloridrico (HCl) è il responsabile dell’elevata acidità all’interno dello stomaco. Viene prodotto a partire dagli ioni H+ e Cl- e ha diverse funzioni fondamentali per l’organismo:

  • crea una barriera immunitaria rendendo l’ambiente all’interno dello stomaco inospitale per macro- e microrganismi indesiderati
  • denatura le proteine alimentari permettendone la digestione e il successivo assorbimento
  • attiva il pepsinogeno in pepsina, enzima fondamentale per la digestione delle proteine
  • favorisce l’assorbimento di calcio e ferro

Gli ioni H+ vengono rilasciati nello stomaco da specifici trasportatori presenti sulla membrana di alcune cellule (le pompe protoniche H+/K+-ATPasi). In condizioni normali, lo stomaco è perfettamente in grado di difendersi dall’acidità, mentre nel tratto intestinale successivo l’effetto tampone del bicarbonato normalizza il pH. Quando l’equilibrio viene perturbato, l’acidità eccessiva o l’inefficienza dei meccanismi di protezione distruggono la mucosa gastrointestinale. Come è noto, gli antiacidi sono efficaci nel prevenire o limitare questo tipo di danno.

Omeprazolo, come funziona

L’omeprazolo viene assorbito nell’intestino e metabolizzato dal fegato. I suoi metaboliti giungono nelle cellule gastriche dove legano e inibiscono i trasportatori H+/K+-ATPasi. Di conseguenza avviene una minore secrezione di ioni H+, una ridotta produzione di acido cloridrico e un aumento del pH all’interno dello stomaco. Anche in questo caso è questione di equilibrio e un utilizzo smodato di queste sostanze può causare effetti collaterali.

Omeprazolo e microbiota gastro-intestinale

In medicina umana, le evidenze scientifiche indicano che l’omeprazolo, e in generale gli inibitori di pompa protonica, modificano il microbiota dell’individuo in tutti i segmenti del sistema digerente, contribuendo allo sviluppo di una disbiosi che facilita l’insorgenza di disordini gastro-enterici. Proprio per questo motivo, attualmente l’uso di questi farmaci è raccomandato solo quando strettamente necessario.

Dagli studi condotti in medicina umana, gli effetti degli inibitori di pompa protonica (PPI) si possono riassumere in 2 gruppi:

A. Effetti indiretti dovuti al temporaneo aumento del pH:

  1. aumento delle specie e del numero di batteri che sopravvivono nello stomaco e che dallo stomaco si trasferiscono ai tratti intestinali successivi
  2. maggiore rischio di sovraccrescita batterica nel piccolo intestino, con proliferazione eccessiva di poche specie a scapito di altre
  3. aumento del rischio di infezioni intestinali, tra cui l’infezione da Clostridioides difficile (ex Clostridium difficile)
  4. maggior rischio di sviluppare diarrea e sintomi gastro-enterici
  5. disbiosi intestinale: aumento del numero totale di batteri, riduzione della diversità microbica, variazione del numero di specifiche famiglie batteriche
  6. alterazione della digestione delle proteine
  7. riduzione dell’assorbimento di vitamina B12, calcio e ferro

B. Effetto battericida diretto dimostrato in vitro e nell’uomo. Potrebbe essere mediato dall’azione diretta sulle pompe protoniche batteriche.

Il rischio che questi effetti si verifichino dipende da diversi fattori: livello di innalzamento del pH, dose e durata della somministrazione, stato di salute, sesso ed età dell’individuo, patologie e trattamenti concomitanti (ad esempio con antinfiammatori) e via di somministrazione.

Disbiosi associata a terapia con omeprazolo nel cane

Al contrario che nell’uomo, nei nostri animali gli studi scientifici sull’argomento sono limitati. Analogamente, si è visto che anche nel cane il trattamento con omeprazolo causa una disbiosi intestinale. Questo è quanto ha rilevato lo studio di Garcia-Mazcorro J.F. et al. pubblicato su FEMS Microbiology Ecology nel 2012 effettuato su 8 cani sani, che hanno ricevuto 1.1 mg/kg di omeprazolo per due volte al giorno per 15 giorni.

Effetti del trattamento sul microbiota gastro-intestinale dei diversi distretti digestivi:

  • stomaco:
    • riduzione dell’abbondanza relativa dei Proteobatteri, dovuta essenzialmente alla riduzione relativa di batteri appartenenti al genere Helicobacter (il cui significato e funzione nel cane non sono chiari);
    • aumento dell’abbondanza relativa di altri generi all’interno dello stesso phylum dei Proteobatteri (soprattutto Actinobacillus) e nei phyla Firmicutes (soprattutto Streptococcus) e Fusobacteria;
    • aumento abbondanza di batteri totali nei cani maschi.
  • piccolo intestino:
    • differenze significative nell’abbondanza relativa di specifici gruppi batterici, anche se non sono stati individuati dei chiari cluster di animali con microbiota diverso tra prima e dopo il trattamento:
      • aumento di Enterococcus
      • riduzione di Helicobacter e Porphyromonas
      • nei maschi, aumento di Lactobacillus e parallela riduzione di altri generi appartenenti ai phyla di Proteobatteri e Bacteroidetes
    • aumento abbondanza di batteri totali, probabilmente dovuto all’aumento di Enterococcus e Lactobacillus
    • no differenze significative negli indici di ricchezza e diversità del microbiota
  • microbioma fecale: aumento di Lactobacillus in tutti gli animali e parallela riduzione di Faecalibacterium (batteri con proprietà antinfiammatorie) e del gruppo Bacteroidetes/Prevotella/Poryphyromonas nei maschi.

Questi cambiamenti delle abbondanze relative di batteri specifici si traducono per definizione in una disbiosi del microbiota, il cui significato clinico nei nostri animali non è ancora del tutto chiarito. È importante tenere presente che tali variazioni possono tradursi in cambiamenti metabolici a seconda della funzione dei batteri coinvolti e al tipo di sostanze che essi producono.

In cani malati, la disbiosi potrebbe essere ancora più rilevante e correlata a sintomi clinici. Inoltre bisogna considerare che nella pratica clinica l’omeprazolo viene quasi sempre somministrato in associazione ad altri farmaci, ad esempio antinfiammatori e/o antibiotici anch’essi capaci di innescare e peggiorare la disbiosi.

Trattamento con omeprazolo associato ad antinfiammatorio

Molto spesso l’omeprazolo, o gli inibitori di pompa protonica in generale, vengono somministrati, in via preventiva, per ridurre il rischio di sanguinamento gastro-intestinale associato alla terapia antinfiammatoria. In realtà diversi studi hanno dimostrato che, oltre a causare la disbiosi, gli inibitori di pompa protonica peggiorano anche il sanguinamento intestinale indotto dall’antinfiammatorio.

Nel cane sano, lo studio di Susan M. Jones et al., pubblicato su Journal of Veterinary Internal Medicine nel 2020, ha mostrato che la co-somministrazione per brevi periodi di omeprazolo + carprofene (un comune farmaco antinfiammatorio non steroideo = FANS) causa disbiosi fecale e aumento dell’infiammazione intestinale. In particolare da questo studio è emerso che:

  • è peggiorato l’indice di disbiosi in tutti i casi e variato da valori normali a valori indicativi di disbiosi in 5 cani su 6
  • riduzione di alcuni batteri produttori di acidi grassi a corta catena (short chain fatty acid = SCFA), fondamentali per il mantenimento di uno stato di salute. Una riduzione di questi batteri è associata a diarrea acuta ed enteropatia cronica.
  • riduzione di Clostridium hiranonis, batterio fondamentale per la conversione degli acidi biliari primari in secondari, con risvolti importantissimi per la salute dell’ospite.
  • aumento della calprotectina fecale, un marcatore di infiammazione intestinale aumentato in corso di enteropatie croniche.
omeprazolo e microbiota: effetti nel cane

I farmaci sono importanti ma vanno usati con cautela

Quanto emerge dalla ricerca farmacomicrobiomica non deve risultare nella demonizzazione dei farmaci che sono rimedi importanti nella cassetta degli attrezzi di un medico veterinario. I farmaci aiutano a vivere meglio e più a lungo, ma possono avere effetti collaterali di cui è bene essere consapevoli. Gli studi sul microbioma sono agli inizi ma è chiaro che l’interazione con i farmaci c’è e può avere anche gravi conseguenze.

Fortunatamente il microbioma può essere monitorato e modulato.

  • Hai mai somministrato protettori gastrici al tuo animale?
  • Il tuo cane è mai stato trattato per problematiche gastroenteriche generiche? Controlla nella sua cartella clinica quali farmaci ha ricevuto, è importante essere sempre consapevoli di ciò che gli somministriamo.
  • Dopo questi trattamenti hai notato dei peggioramenti o l’insorgenza di nuovi sintomi gastroenterici?

Se hai il dubbio che i farmaci abbiano innescato una disbiosi intestinale, parlane con il tuo veterinario. Nel frattempo il DisbiosiQuest è un breve questionario che può darti una rapida indicazione.

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Bibliografia

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Federica Andreatta

Sono un Medico Veterinario. Laureata all’Università di Padova, prima in Scienze e Tecnologie Animali e successivamente in Medicina Veterinaria nel Marzo 2020. Ho lavorato a un progetto di ricerca presso l’Università del Missouri (Columbia, MO, USA) dove ho studiato il ruolo del microbiota intestinale e di fattori genetici nell’influenzare lo sviluppo di neoplasie intestinali. Da febbraio 2021 collaboro con EuBiome allo sviluppo del Progetto Pet FMT sia dal punto di vista medico che della comunicazione.

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