La disbiosi, questa conosciuta

La disbiosi questa conosciuta

Parliamo di disbiosi intestinale nei nostri animali, delle sue cause e conseguenze e degli strumenti per indagarla e gestirla.

Conosciamo…

  1. 🤔 … cos’è la disbiosi
  2. 🤕 … le patologie associate
  3. 🧐 … quando sospettare una disbiosi
  4. 💩 … come identificare le disbiosi
  5. 🎯 … diversi pattern di disbiosi
  6. 💊 … come trattare la disbiosi

Eubiosi: il microbiota di animali sani

Eubiosi

Eu = buono

Bios = vita

Il microbiota, o microbioma (non ci addentriamo nella diatriba della definizione), intestinale è l’insieme dei microrganismi del tratto gastroenterico. Sono centinaia di triliardi, per la maggior parte batteri, ma anche virus, funghi, protozoi e archea. Svolgono miriadi di funzioni fondamentali per la salute dell’ospite.

Il termine eubiosi indica uno stato di equilibrio tra tutte le componenti dell’ecosistema microbico.

Funzioni del microbiota intestinale

😷 protezione da patogeni: produzione di batteriocine e competizione diretta
🚦 produzione di metaboliti, nutrienti, vitamine, molecole segnale
☔️ omeostasi e regolazione della permeabilità della parete intestinale
🤒 modulazione del sistema immunitario
🤯 interazione con il sistema nervoso

Descrivere l’eubiosi è più complesso rispetto a definire la disbiosi. Il microbiota intestinale, infatti, è diverso in ogni individuo e ogni animale sano ha una propria firma microbica, una composizione tipica individuale, pur mantenendo delle caratteristiche comuni.

In condizioni di eubiosi, il microbiota intestinale è ricco e vario, composto da un elevato numero di specie diverse, che, in cani e gatti, appartengono soprattutto a 4 phyla principali:

  • Firmicutes: comprende molti batteri produttori di importanti metaboliti e regolatori di vie metaboliche chiave, tra cui quelle degli acidi biliari (BA) e degli acidi grassi a catena corta (SCFA), fondamentali per il mantenimento della salute intestinale e per la modulazione del sistema immunitario dell’organismo. Questo phyla comprende ad esempio i Clostridiales, tra cui Clostridium hiranonis, Ruminococcus spp, Faecalibacterium spp.
  • Bacteroidetes: include i generi Prevotella e Bacteroides, indici di un microbioma sano. Anche il genere Bacteroides è coinvolto nella produzione di SCFA.
  • Fusobacteria: comprende il genere Fusobacterium, che nel cane è associato a condizione di salute. Nei carnivori infatti questo microrganismo è importante perché produce butirrato (un SCFA) a partire da fonti proteiche.
  • Proteobacteria: comprende la famiglia delle Enterobatteriaceae, al cui interno sono raggruppati molti potenziali patogeni, tra cui E. coli, Salmonella spp, Yersinia spp. Molti di questi batteri sono normali abitanti del microbiota, ma un aumento delle Enterobatteriaceae è indicativo di disbiosi e associato a diverse patologie, sia gastroenteriche, che extra-gastroenteriche.

Disbiosi, conosciamo cos’è

Volendo parlare di intestino, la disbiosi intestinale è una qualsiasi alterazione del numero e della composizione microbica del microbiota intestinale.

Al contrario dell’eubiosi, indica uno stato in cui l’ecosistema microbico non è in equilibrio. È in genere caratterizzata dalla riduzione del numero di specie e dalla perdita della diversità microbica. Spesso si ha una sovraccrescita dei microrganismi appartenenti a una sola o a poche specie, che prendono il sopravvento sulle altre.

In parallelo vengono modificate anche le quantità di sostanze chiave prodotte da ceppi specifici, con una conseguente alterazione delle funzioni fondamentali del microbiota intestinale. Si intaura così un ciclo che si auto-alimenta, allontanando progressivamente il microbiota dalla condizione di eubiosi.

Conosciamo a cosa è associata

Numerosi lavori scientifici in medicina umana hanno associato la disbiosi sia a patologie gastroenteriche acute e croniche, che sistemiche, quali diabete mellito, obesità e dermatite atopica. In medicina veterinaria studi simili sono attualmente in atto. Iniziano ad essere presenti anche sempre più evidenze sull’associazione tra disbiosi e celiachia, asma e sclerosi multipla. È ormai confermata anche l’esistenza dell’asse intestino-cervello (leggi qui il nostro post Età e memoria: il microbioma del cane fa la differenza), e l’associazione tra il microbiota e patologie neurologiche e alterazioni del comportamento.

Proprio per le numerose funzioni che i batteri svolgono nell’interazione con l’organismo che li ospita, un’alterazione del loro numero e della composizione microbica comporta malfunzionamenti in diversi pathways essenziali. Vediamo gli esempi più studiati, mentre molti altri sono ancora in corso di approfondimento.

Metabolismo degli acidi biliari

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Un esempio di perdita di funzionalità del microbiota intestinale è legato al metabolismo degli acidi biliari.

Gli acidi biliari primari (acidi colico e chenodeossicolico) prodotti nel fegato vengono secreti attraverso le vie biliari nella porzione più craniale dell’intestino e vengono poi per la maggior parte riassorbiti più a valle nell’ileo. Solo una minore percentuale di acidi biliari primari giunge nel colon ed è qui che il microbiota intestinale gioca un ruolo essenziale nel metabolismo di queste sostanze. Alcuni microrganismi infatti hanno la capacità di convertire gli acidi biliari primari in acidi biliari secondari (acidi litocolico, deossicolico e ursodeossicolico).

Tra questi, Clostridium hiranonis è un importante convertitore nel cane ed è quindi strettamente legato alla salute dell’ospite.

Gli acidi biliari secondari hanno diversi effetti: sono importanti regolatori dell’omeostasi dell’organismo attraverso l’attivazione di diversi recettori con funzione antinfiammatoria e di protezione sulla mucosa colica. Hanno anche un importante effetto di abbassamento dei livelli di glucosio, legandosi a un recettore specifico. Al contrario, gli acidi biliari primari sono pro-infiammatori.

La disbiosi può comportare l’incapacità del microbiota di convertire gli acidi biliari primari in secondari. Oltre agli effetti sopra descritti, l’aumento di concentrazione di acidi biliari primari nel colon richiama acqua per osmosi nel lume intestinale, causando quella che in medicina umana viene definita diarrea secretoria, o bile acid diarrhoea (BAD).

Metabolismo degli acidi grassi a catena corta (SCFA)

Altri batteri, come ad esempio Ruminococcus, Faecalibacterium e Turicibacter, hanno un ruolo essenziale perché fermentano i carboidrati introdotti con la dieta, producendo acidi grassi a catena corta (= Short Chain Fatty Acid = SCFA). A differenza dell’uomo, dove i SCFA sono prodotti esclusivamente dalla fermentezione delle fibre vegetali, nei carnivori il Fusobacterium è in grado di produrre butirrato (un SCFA) a partire da proteine.

Questi SCFA sono principalmente acetato, propionato e butirrato e hanno funzioni fondamentali nell’organismo:

  • sono nutrienti importanti e fonte di nutrimento per gli enterociti
  • regolano il senso di sazietà
  • hanno proprietà antinfiammatorie dimostrate, non solo a livello intestinale, ma su tutto l’organismo
  • regolano la motilità intestinale e hanno effetto antidiarroico
  • regolano il pH intestinale, mantenendo un ambiente sfavorevole a diversi enteropatogeni.

Anche in questo caso, quando lo stato di disbiosi comporta un’alterazione del numero e della quantità relativa di questi batteri, le loro funzioni vengono meno, con evidenti conseguenze per la salute dell’ospite.

Disbiosi, conosciamo quando sospettarla

Alcuni sintomi clinici, associati a una corretta anamnesi e segnalamento, ci permettono di sospettare una disbiosi con un elevato grado di probabilità.

Fattori e patologie predisponenti

  • Infiammazione intestinale
  • Enteropatie acute e croniche
  • Predisposizione di razza a sviluppare entropatie croniche (Pastore Tedesco, Boxer, Setter, Amstaff, Yorkshire Terriers, Cocker Spaniels, Shar-Pei, gatti di razza)
  • Farmaci (terapie antibiotiche prolungate, ma anche l’uso prolungato di gastroprotettori e antinfiammatori)
  • Dieta non bilanciata o di scarsa qualità
  • Insufficienza pancreatica esocrina (EPI)
  • Disturbi di motilità: primari o secondari (ingestione di corpi estranei, intussuscezione, GDV)
  • Invecchiamento
  • Parto cesareo
  • Allattamento artificiale

Tra i fattori predisponenti dobbiamo discriminare tra quelli temporanei e permanenti. La distinzione permette di sottolineare che il microbiota intestinale dell’adulto è resiliente. Tende quindi, quando perturbato, a ritornare verso lo stato precedente. Se il fattore di disturbo è temporaneo e viene rimosso, è più probabile che i microrganismi presenti riescano a ritornare verso la composizione precedente. Se, al contrario, è presente una patologia cronica, o una terapia prolungata, il microbiota continua a essere sotto attacco e farà più fatica a ritornare a una condizione di eubiosi.

Sintomi clinici

  • Problemi gastroenterici, diarrea, vomito, nausea, inappetenza, crampi addominali, borborigmi, flatulenza
  • Perdita di peso e scarsa condizione corporea (BCS)
  • Perdita di vivacità, problemi comportamentali
  • Dermatiti ricorrenti

Punteggio fecale

È un punteggio numerico usato per oggettivare la consistenza delle feci. Esistono diverse scale, con punteggi da da 1 a 7 o da 1 a 5 con gradi intermedi, sulla base della consistenza e dell’aspetto del materiale fecale. Le feci con consistenza ottimale sono ben formate, ma non dure, né troppo asciutte e si dovrebbero raccogliere facilmente, lasciando a terra tracce appena visibili. Quanto più il punteggio è lontano da questa condizione, tanto più si può ipotizzare una disbiosi intestinale.

punteggio fecale disbiosi
Bristol Stool Form Scale

Punteggio clinico CCECAI

È il Canine Chronic Enteropathy Clinical Activity Index , cioè un punteggio numerico per la valutazione clinica della gravità dell’enteropatia cronica. Viene calcolato dando un punteggio da 0 a 3 a 9 parametri clinici.

Dove 0 indica normale o assenza del sintomo e 3 indica grave variazione dalla normalità.

CCECAI sintomi disbiosi

La somma dei punteggi singoli dati a questi 9 parametri restituisce un numero che, quanto più è alto, tanto più indica la gravità dell’enteropatia e la presenza di disbiosi. Un basso valore dell’indice non è invece sempre garanzia di eubiosi.

Esami laboratoristici

  • Riduzione della vitamina B12 sierica (ipocobalaminemia) e alterazione dei folati
  • Aumento della citrullina ematica: è un parametro molto usato in medicina umana in quanto i livelli nel sangue sono correlati con la gravità dell’enteropatia cronica, che è sempre associata ad uno stato di disbiosi.
  • Riduzione degli acidi biliari secondari nelle feci

Conosciamo come identificare la disbiosi

L’esame colturale standard rileva solo la presenza di enteropatogeni specifici (Salmonella spp, Campylobacter jejuni) e ne valuta la sensibilità agli antibiotici. Il limite principale è che la maggior parte dei microrganismi intestinali sono anaerobi stretti e non possono essere coltivati con metodiche standard.

La FISH (Ibridazione fluorescente in situ, dall’inglese Fluorescent In Situ Hybridization) è una tecnica utilizzata in alcuni casi per evidenziare la presenza di specifici batteri aderenti alla mucosa intestinale. Viene applicata a un frammento di tessuto prelevato tramite biopsia durante l’esame endoscopico.

Queste tecniche non danno informazioni sulla quantità relativa dei diversi microrganismi che compongono il microbiota. Sono strumenti utili per studiare alcuni aspetti dell’ecosistema intestinale quando utilizzati ad hoc, ma non adatti alla valutazione della disbiosi nel suo insieme.

Indice di disbiosi e sequenziamento 16S

L’indice di disbiosi, basato su analisi PCR quantitativa, è un numero che deriva dalla quantità relativa di 7 gruppi batterici che nel cane sono spesso alterati in corso di patologie gastroenteriche: Faecalibacterium, Turicibacter, E. coli, Streptococcus, Blautia, Fusobacterium e Clostridium hiranonis. Un valore inferiore a 0 indica eubiosi, un valore positivo indica disbiosi (con valori borderline tra 0 e 2). Diversi studi ne hanno validato l’efficacia, anche se il quadro che delinea è parziale. La disbiosi potrebbe infatti essere causata e/o peggiorata dalla variazione di altri taxa non presi in considerazione all’interno di questo indice.

Il test del microbioma si basa su amplificazione e sequenziamento del gene batterico che codifica per la subunità ribosomiale 16S. I geni per il 16S rRNA presenti in un campione di feci vengono amplificati, codificati e confrontati con un database noto per identificare i batteri presenti. È lo strumento attualmente più utilizzato per la valutazione del microbioma intestinale. Fornisce una specie di impronta digitale dei batteri che formano il microbiota. Questo tipo di analisi permette di identificare le specie batteriche presenti e la loro abbondanza relativa e quindi di definire la composizione globale del microbiota.

Entrambi i test possono essere fatti sulle feci e sono quindi non invasivi per l’animale. Poiché necessitano di tempi di processazione relativamente lunghi, il loro utilizzo deve essere mirato e consapevole.

Il test del microbioma, se letto ed interpretato nel modo corretto, permette non solo di identificare la disbiosi, ma anche di caratterizzarla. Questo è estremamente utile all’interno del lungo percorso che un animale enteropatico cronico deve affrontare nel corso della sua vita. Monitorare la disbiosi e la risposta individuale del microbiota ai diversi trattamenti permette di comprendere l’evoluzione della malattia con le sue possibili ricadute e di orientarsi in modo più mirato e personalizzato nella scelta della terapia.

Conosciamo diversi pattern di disbiosi

La disbiosi Ã¨ un concetto concreto e reale, che si può toccare con mano, nella forma di un referto. I test genetici necessari a definirla non sono semplici, ma, se interpretati nel modo corretto, possono restituirci un report ricco di informazioni.

Diarrea acuta

I cani con diarrea acuta e con sindrome da diarrea acuta emorragica hanno pattern di disbiosi simili, con alterazioni maggiori nel secondo caso. In entrambi i casi il trend è quello di una riduzione dei phyla Actinobacteria e Firmicutes, tra cui le famiglie Ruminococcaceae, Blautia, Faecalibacterium e Turicibacter.

Nei cani con sindrome da diarrea acuta emorragica inoltre sono in genere aumentati E.coli, Sutterella e Clostridium perfringens, anche se il ruolo di quest’ultimo nel cane non è ancora del tutto chiaro. Il suo potenziale patogeno sembra essere legato alla produzione di una tossina chiamata netF, presente nel Clostridium perfringens di tipo A e per ora non identificata in altri ceppi.

IBD

Per quanto riguarda le enteropatie croniche, gli studi sulla disbiosi riguardano essenzialmente cani con IBD. In questi casi si verifica in genere una diminuzione importante di batteri benefici appartenenti ai phyla dei Firmicutes (Faecalibacterium, Ruminococcaceae, Turicibacter spp, Blautia spp), Fusobacteria e Bacteroidetes, a favore dell’aumento di Actinobacteria e Proteobacteria, al cui interno si trova la famiglia delle Enterobatteriaceae, che comprende la maggior parte delle specie potenzialmente patogene. Ad esempio sono ridotti i taxa batterici Blautia, Faecalibacterium e Turicibacter, mentre sono aumentati E. coli e Streptococcus.

Insufficienza pancreatica

I cani con insufficienza del pancreas esocrino (= Exocrine Pancreas Insufficiency = EPI) hanno una ridotta diversità batterica, legata all’aumento di batteri lattici quali le Bifidobacteriaceae, Enterococcaceae e Lactobacillaceae, probabilmente a causa della sovracrescita batterica legata alla maldigestione.

Tuttavia, a causa degli scarsi dati disponibili, non è ancora possibile classificare in modo univoco ogni singolo caso all’interno di specifici pattern. E per quanto riguarda il gatto gli studi sono ancora più limitati.
Il Progetto Pet FTM è nato per raccogliere dati sul microbioma di cani e gatti enteropatici e studiarne le relazioni con l’ampia gamma di sintomi clinici manifestati da questi animali, con la collaborazione di tutti coloro che vorranno partecipare.

Conosciamo come modificarla

Esistono diversi approcci terapeutici per la modulazione del microbiota intestinale:

Dieta

La modulazione dietetica dovrebbe essere sempre parte del trattamento e sicuramente il primo step. Anche in questo caso le risposte alla dieta sono caratterizzate da un’elevata variabilità individuale. In linea generale una dieta capace di modulare il microbiota è:

  • Altamente digeribile, per ridurre, nel lume intestinale, la presenza di materiale indigerito che favorisce una sovracrescita batterica incontrollata.
  • Utilizzo di proteine idrolizzate o con una fonte proteica nuova, per abbassare la risposta infiammatoria, che è uno dei maggiori fattori predisponenti.

Al di là di queste caratteristiche, numerose altre sostanze e soprattutto la loro interazione con il microbiota all’interno dell’individuo possono influenzare radicalmente il successo della terapia dietetica. Una buona scelta è sicuramente quella di appoggiarsi anche a un nutrizionista per affrontare il cambio di alimentazione in modo sistematico e strutturato.

Prebiotici

Essendo carboidrati non digeribili usati selettivamente dai microrganismi, sono una fonte nutritiva per alcuni specifici ceppi batterici (ad esempio Bifidobacteria e Lactobacilli) e ne promuovono quindi la crescita, influenzando la diversità batterica del microbiota. Alcuni prebiotici vengono fermentati dai batteri del colon per produrre acidi grassi a catena corta (SCFA), mentre altri legano metaboliti tossici e influenzano il metabolismo degli acidi biliari (BA). Sia gli effetti collaterali (flatulenza e diarrea), che l’efficacia delle diverse sostanze, sono soggetti a notevole variabilità individuale.

Probiotici e simbiotici

La loro capacità di modulare a lungo termine il microbiota e quindi di curare la disbiosi si è mostrata finora piuttosto limitata. Hanno comunque effetti benefici sulla salute dell’ospite, con funzioni diverse a seconda del ceppo. Alcuni migliorano la funzionalità della barriera intestinale, altri modulano il sistema immunitario e altri ancora hanno effetti antimicrobici. I meccanismi d’azione ceppo-specifici e la relativa efficacia sono tutt’ora in corso di studio. Anche in questo caso c’è una notevole variabilità individuale nella risposta e non è ancora chiaro quale tipo di paziente trae il miglior beneficio e da quale ceppo.

Antibiotici

Hanno per definizione la capacità di modulare il microbiota. Il meccanismo d’azione è probabilmente la riduzione della carica batterica totale e/o dei batteri aderenti alla mucosa. In alcuni casi sono efficaci, producendo miglioramenti visibili dei sintomi clinici, ma il loro utilizzo va sempre valutato attentamente da parte del medico veterinario. Hanno infatti notevoli effetti collaterali. La somministrazione prolungata causa sempre una modifica della composizione del microbiota e quindi non sono indicati come prima opzione per la cura della disbiosi, ma possono essere di supporto alle altre terapie.

Antinfiammatori cortisonici e immunosoppressori

Anche se non è ancora chiaro se la disbiosi sia causa o conseguenza dell’infiammazione, ciò che è evidente è che le due condizioni sono strettamente associate. Il ritorno verso uno stato di eubiosi può essere pesantemente impedito dalla presenza di uno stato infiammatorio cronico. In questo caso, per l’interruzione del ciclo infiammazione-disbiosi può essere necessario l’utilizzo di farmaci antinfiammatori. Gli effetti dei corticosteroidi sulla composizione microbica sono ancora in corso di studi. Sembra che possano avere anche un effetto di modulazione del microbiota, verosimilmente mediato dalla loro azione antifiammatoria. Anche questi farmaci possono essere utilizzati in associazione, per ridurre lo stato pro-infiammatorio, in concomitanza a trattamenti modulanti il microbiota.

Trapianto di microbiota fecale (FMT)

Consiste nel trasferire il microbiota intestinale di un animale sano (eubiotico) nell’intestino dell’animale malato (disbiotico). Nell’uomo è un’opzione terapeutica efficace e correntemente utilizzata per la terapia delle infezioni da Clostridium difficile ricorrenti. Nel cane non esistono protocolli standardizzati e ci sono ancora diversi punti interrogativi, anche in relazione alla via e al numero di somministrazioni, al tipo di paziente e alla patologia da cui è affetto. La somministrazione avviene di solito per via endoscopica, rettale od orale. Nonostante i pochi dati a disposizione, gli studi sono in crescita esponenziale e quelli effettuati finora lo pongono sicuramente tra le opzioni terapeutiche più promettenti, sicure e naturali.

Monitoraggio dell’efficacia dei trattamenti

Tutti questi trattamenti sono caratterizzati da un’elevata variabilità individuale nella risposta. Questo è legato alla diversa composizione del microbiota in animali apparentemente simili, anche in corso di patologie clinicamente sovrapponibili. Un certo tipo di microbiota può rispondere in modo diverso a un trattamento piuttosto che a un altro. L’efficacia è quindi legata anche allo stato di malattia del paziente, alla composizione del suo microbiota e al tipo di sostanze da esso prodotte.

Proprio per questa notevole variabilità di risposta tra animali diversi, è consigliato effettuare una valutazione del microbiota intestinale prima e durante i trattamenti. Il monitoraggio della composizione microbica permette di conoscere la disbiosi di partenza e soprattutto l’evoluzione o meno verso la condizione di eubiosi, valutando quindi l’efficacia dell’intervento terapeutico in atto sul singolo individuo.

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Federica Andreatta

Sono un Medico Veterinario. Laureata all’Università di Padova, prima in Scienze e Tecnologie Animali e successivamente in Medicina Veterinaria nel Marzo 2020. Ho lavorato a un progetto di ricerca presso l’Università del Missouri (Columbia, MO, USA) dove ho studiato il ruolo del microbiota intestinale e di fattori genetici nell’influenzare lo sviluppo di neoplasie intestinali. Da febbraio 2021 collaboro con EuBiome allo sviluppo del Progetto Pet FMT sia dal punto di vista medico che della comunicazione.

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