FANS e microbiota intestinale nel cane

FANS e microbiota intestinale nel cane: il paradosso dell’antinfiammatorio

I Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei, comunemente chiamati FANS, sono tra i più utilizzati sia nell’uomo che nei nostri animali per il trattamento di una vasta gamma di sintomi (infiammazione, dolore, febbre). È automatico dunque porci ancora la domanda: che effetto hanno sul microbiota intestinale? Come interagiscono con i microrganismi dell’apparato digerente e in che modo questi possono mediare la loro efficacia e soprattutto i loro effetti collaterali?

Questo post è parte di una serie dal titolo “Microbioma e farmaci: quello che il bugiardino non dice” dove parliamo delle ultime scoperte relative agli effetti sul microbiota intestinale dei farmaci più utilizzati in cani e gatti quali antibiotici, gastroprotettori, antinfiammatori e antidolorifici.
Per agevolare i nuovi lettori, è presente una breve introduzione sul microbioma.
Per gli affezionati, skip intro per saltare l’introduzione.

Il microbiota intestinale

microbiota intestinale: siamo fatti come un tubo

Siamo dei tubi. Sofisticati e contorti, ma tubi. Bocca e ano sono le estremità. Le pareti esterne e interne del tubo sono, rispettivamente, pelle e parete intestinale. Uno strato di microrganismi riveste tutte le superfici del tubo, come una specie di pellicola vivente, che chiamiamo microbiota.

È evidente quindi che qualsiasi sostanza, che entri o esca dal corpo, deve attraversare e interagire con questo strato di microbi. La farmacomicrobiomica è una nuova branca della scienza che studia proprio l’interazione tra microbiota e farmaci.

È ormai ampiamente dimostrato che i trilioni di batteri che colonizzano l’apparato gastro-intestinale svolgono un ruolo chiave nel processo digestivo, nella funzionalità del sistema immunitario e nel mantenimento di un buono stato di salute.

Funzioni principali del microbiota intestinale

  • metabolismo delle sostanze ingerite e degli xenobiotici
  • sintesi di enzimi e vitamine essenziali
  • produzione di energia (attraverso la produzione di acidi grassi a corta catena)
  • mantenimento dell’omeostasi dell’epitelio intestinale
  • sviluppo e sostegno del sistema immunitario
  • protezione da batteri patogeni con meccanismi di competizione per le sostanze nutritive e di produzione di sostanze battericide

Non tutti i batteri svolgono tutte queste funzioni e in ugual misura, pertanto è il loro equilibrio a condizionarne il corretto funzionamento. Detto questo, concorderete con me sull’importanza di indagare gli effetti di quelle sostanze che possono modificare la quantità o la composizione della comunità batterica del tratto digerente.

Negli ultimi anni, infatti, numerosi studi hanno evidenziato che, oltre a fattori genetici e ambientali, i farmaci (inibitori di pompa protonica, antinfiammatori, antidepressivi, antibiotici, antidiabetici e chemioterapici) sono tra i principali responsabili dell’alterazione della composizione microbica intestinale.

Capire il meccanismo d’azione di questi farmaci è fondamentale per indagare il loro effetto anche sui microrganismi intestinali.

Al di là degli effetti collaterali riportati sul bugiardino, cosa ci dicono i più recenti studi sull’interazione tra questi farmaci e la popolazione di batteri intestinali?

Nella serie di post “Microbioma e farmaci: quello che il bugiardino non dice” vi parlerò del microbioma intestinale e della sua interazione con alcuni dei farmaci maggiormente usati in cane e gatto, come antibiotici (tilosina e metronidazolo), antinfiammatori, antidolorifici e protettori gastrici.

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FANS

FANS e infiammazione

La cascata infiammatoria

L’infiammazione è una forma di difesa messa in atto dall’organismo contro un determinato stimolo considerato nocivo (antigeni non riconosciuti, danneggiamento di un tessuto del corpo). Necessitiamo di farmaci per controllarla quando questa diventa eccessiva e continua anche dopo che lo stimolo è terminato. Il processo infiammatorio, nel tentativo di rimuovere la sua causa iniziale, si autoalimenta danneggiando anche i tessuti dell’organismo stesso. Siamo anche un po’ autolesionisti in effetti.

FANS come e dove agiscono

In conseguenza a uno stimolo nocivo, l’enzima fosfolipasi produce acido arachidonico a partire dai fosfolipidi che compongono la membrana cellulare. In seguito inizia la cosiddetta cascata dell’acido arachidonico, che attraverso altri enzimi (lipossigenasi e ciclossigenasi) produce una serie di mediatori chimici responsabili di diversi effetti, in diversi distretti dell’organismo. I farmaci antinfiammatori racchiudono 2 grosse classi:

  • FAS = Farmaci Antinfiammatori Steroidei = cortisonici/corticosteroidi: impediscono la sintesi dell’acido arachidonico bloccando tutta la cascata di eventi successivi
  • FANS = Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei = non cortisonici: impediscono la formazione di prostaglandine, bloccando quindi solo una parte della cascata infiammatoria

FANS: dove e come agiscono

Dolore, febbre e infiammazione sono processi generati da alcune molecole chiave della cascata infiammatoria, le prostaglandine infiammatorie. I FANS bloccano gli enzimi che le producono spegnendo l’infiammazione, un po’ come un fuoco in assenza di ossigeno.

Questi enzimi che producono le prostaglandine infiammatorie appartengono alla classe di enzimi chiamati cicloossigenasi (COX). Esistono in due isoforme analoghe che producono effetti diversi perché si trovano in tessuti, e soprattutto in momenti, diversi:

  • COX-2 è un enzima che viene prodotto solo in alcune cellule proprio in risposta allo stimolo infiammatorio ed è il target principale della terapia antinfiammatoria con i FANS
  • COX-1 è il principale responsabile della maggior parte degli effetti indesiderati. Infatti è normalmente espresso in quasi tutti i tessuti, dove permette la produzione di molecole essenziali per l’omeostasi dell’organismo, che regolano
    • la protezione delle cellule dello stomaco (dall’acidità gastrica),
    • il flusso del sangue al rene e verso altri organi essenziali
    • la funzione delle piastrine e quindi i processi di coagulazione

FANS: i più utilizzati nel cane e nel gatto

  • Carprofene e Ketoprofene: non selettivi, inibiscono sia la COX-1 che la COX-2
  • Meloxicam: non selettivo, ma con un maggiore effetto sulla COX-2
  • Firocoxib e Robenacoxib: selettivi sulla COX-2

Mai somministrare antinfiammatori ad uso umano a cane e gatto senza prescrizione del medico veterinario. Le nostre comuni compresse di paracetamolo, diclofenac, ibuprofene, ketoprofene e molti altri analoghi, sono formulate in dosaggi che negli animali rischiano di causare effetti tossici gravi e irreversibili.

Effetti collaterali

I principali effetti collaterali riportati sul bugiardino riguardano

FANS effetti collaterali farmaci
  • sistema gastroenterico: vomito, feci molli, diarrea, diminuzione dell’appetito, perdita di peso, ulcere e sanguinamenti, più raramente vomito con sangue, diarrea emorragica e sangue occulto nelle feci
  • riduzione della vivacità
  • anemia
  • fegato: aumento degli enzimi epatici (per il fenomeno di induzione). La tossicità è dose-dipendente e dovuta al fatto che il cane, e ancor più il gatto, rispetto all’uomo, hanno una minor capacità di detossificazione di questi farmaci e quindi sono più soggetti al rischio di sviluppare effetti tossici in caso di sovradosaggio.
  • reni: rischio di tossicità a causa della riduzione del flusso di sangue al rene
  • cardiovascolare: disturbi della coagulazione, alterazione emodinamica, ipertensione

Ciò che sul bugiardino non è (per ora) riportato è il fatto che molti degli effetti collaterali possono essere mediati dalla composizione batterica intestinale e dall’interazione tra il farmaco e determinati ceppi batterici.

Le conoscenze sull’interazione tra FANS e microbiota intestinale sono in rapida crescita in medicina umana e permetteranno, oltre alla possibile scoperta di nuove molecole antinfiammatorie, anche lo sviluppo di interventi mirati sul microbiota intestinale e di approcci di medicina di precisione (personalizzata sul singolo individuo), per aumentare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali di diverse sostanze, FANS compresi.

FANS e microbiota intestinale

Poiché in medicina veterinaria gli studi sull’argomento sono limitati, valutiamo anche le evidenze prodotte per la medicina umana e nei modelli animali, con le dovute precisazioni, ma considerando che il microbiota intestinale canino è più simile a quello umano rispetto a quello di molti altri animali.

In che modo i FANS influenzano la crescita dei microrganismi intestinali? Come si traduce questa alterazione sulla salute dell’organismo?

Diversi studi in medicina umana e negli animali hanno dimostrato che alcuni tipi di FANS (sia i non selettivi, che i COX-selettivi) modificano la composizione del microbiota causando disbiosi intestinale. Essi inoltre causano cambiamenti nelle abbondanze relative di quei ceppi batterici specifici che sono coinvolti nella loro digestione, assorbimento e metabolismo, influenzando quindi l’efficacia e gli effetti dei farmaci stessi.

Gli effetti dei FANS sul microbiota intestinale si possono riassumere in 2 gruppi:

  • effetti diretti sui microrganismi:
    • morte o inibizione della crescita di determinate cellule batteriche
    • conseguente riduzione di alcuni ceppi a favore della crescita di altri, che sono in genere batteri Gram-negativi (tra i quali troviamo molti batteri potenzialmente patogeni) e batteri pro-infiammatori.
    • influenza sul metabolismo batterico
  • effetti indiretti mediati dall’organismo animale:
    • alterazione del metabolismo dell’organismo
    • alterazione del microambiente intestinale: riduzione dell’integrità e aumento della permeabilità della mucosa, con conseguente aumento degli stimoli pro-infiammatori a livello intestinale
FANS antinfiammatorio paradosso

FANS paradosso: l’antinfiammatorio che infiamma

L’aumento di batteri pro-infiammatori, le lesioni sulla mucosa intestinale e la perdita della sua integrità ne aumentano di fatto la permeabilità a tossine e antigeni batterici, virali, alimentari e ambientali. Questi arrivano a contatto con le cellule immunitarie presenti nell’intestino e le attivano. Pertanto, mentre nel resto dell’organismo i FANS assolvono la loro funzione di ridurre l’infiammazione, a livello intestinale essi contribuiscono a creare un ambiente pro-infiammatorio, responsabile dell’innesco di una enteropatia FANS-indotta.

Infiammazione e disbiosi sono un gatto che si rincorre la coda: non è chiaro da dove inizi il cerchio, ma le due condizioni si sommano peggiorandosi a vicenda.

Le molecole utilizzate negli studi di medicina umana o su modelli animali non sono registrate per l’uso nel cane e nel gatto, anche se alcune appartengono alle stesse classi. Pertanto non è detto che gli effetti siano comparabili. Poiché le evidenze scientifiche sull’interazione tra i FANS e il microbiota intestinale nel cane e nel gatto sono estremamente limitate, sono sicuramente necessari ulteriori studi prima di confermarne gli effetti. Tuttavia, ciò che emerge dalla medicina umana sulle modifiche indotte dai FANS sul microbiota intestinale, ci impone per ora ancora più prudenza quando li somministriamo ai nostri animali.

Trattamento con FANS associato a omeprazolo nel cane

Per ridurre il rischio di sanguinamenti gastro-intestinali correlati alla terapia antinfiammatoria, molto spesso si associa in via preventiva un protettore gastrico.

Nello studio di Susan M. Jones et al., pubblicato su Journal of Veterinary Internal Medicine nel 2020, la sola somministrazione di carprofene nei primi 7 giorni di trattamento non ha causato, nei sei cani sani presi in esame, variazioni significative nella composizione del microbioma, nè nei marcatori di infiammazione. Non sono però noti gli effetti in caso di maggior durata della terapia e soprattutto su animali malati.

La co-somministrazione di omeprazolo e carprofene per altri 7 giorni ha causato invece disbiosi fecale e infiammazione intestinale. Come già visto nel nostro post precedente riguardante l’omeprazolo, diversi studi hanno dimostrato che, oltre a causare la disbiosi, gli inibitori di pompa protonica peggiorano anche il sanguinamento e l’infiammazione indotti dall’antinfiammatorio a livello intestinale.

FANS e omeprazolo

I farmaci sono importanti ma vanno usati con cautela

Quanto emerge dalla ricerca farmacomicrobiomica non deve risultare nella demonizzazione dei farmaci, che sono rimedi importanti nella cassetta degli attrezzi di un medico veterinario. I farmaci aiutano a vivere meglio e più a lungo, ma possono avere effetti collaterali di cui è bene essere consapevoli. Gli studi sul microbioma sono agli inizi ma è chiaro che l’interazione con i farmaci c’è e può avere anche conseguenze rilevanti.

Fortunatamente il microbioma può essere monitorato e modulato.

  • Hai mai somministrato farmaci antinfiammatori o antidolorifici al tuo animale? Controlla nella sua cartella clinica quali principi attivi ha ricevuto, è importante essere sempre consapevoli di ciò che gli somministriamo.
  • Dopo questi trattamenti hai notato dei peggioramenti o l’insorgenza di sintomi gastroenterici?

Se hai il dubbio che i farmaci abbiano innescato una disbiosi intestinale, parlane con il tuo veterinario. Nel frattempo il DisbiosiQuest è un breve questionario che può darti una rapida indicazione.

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Il DisbiosiQuest è un questionario rapido e gratuito che ti aiuta a valutare la presenza di disbiosi nel tuo cane e gatto.

Bibliografia

  • Maseda, D., & Ricciotti, E. (2020). NSAID-Gut Microbiota Interactions. Frontiers in pharmacology, 11, 1153. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01153
  • Rekatsina, M., Paladini, A., Cifone, M.G. et al. Influence of Microbiota on NSAID Enteropathy: A Systematic Review of Current Knowledge and the Role of Probiotics. Adv Ther 37, 1933–1945 (2020). https://doi.org/10.1007/s12325-020-01338-6
  • Jones SM et al. The effect of combined carprofen and omeprazole administration on gastrointestinal permeability and inflammation in dogs. J Vet Intern Med. 2020 Sep;34(5):1886-1893. doi: 10.1111/jvim.15897. Epub 2020 Sep 7. PMID: 32893926; PMCID: PMC7517840
  • Maseda D. et al. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Alter the Microbiota and Exacerbate Clostridium difficile Colitis while Dysregulating the Inflammatory Response. mBio. Jan 2019, 10 (1) e02282-18; DOI: 10.1128/mBio.02282-18

Federica Andreatta

Sono un Medico Veterinario. Laureata all’Università di Padova, prima in Scienze e Tecnologie Animali e successivamente in Medicina Veterinaria nel Marzo 2020. Ho lavorato a un progetto di ricerca presso l’Università del Missouri (Columbia, MO, USA) dove ho studiato il ruolo del microbiota intestinale e di fattori genetici nell’influenzare lo sviluppo di neoplasie intestinali. Da febbraio 2021 collaboro con EuBiome allo sviluppo del Progetto Pet FMT sia dal punto di vista medico che della comunicazione.

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